Poruchy močovinového cyklu (UCD) – základní příčina a klinický obraz1.
- UCD je velmi vzácná, závažná a život ohrožující nemoc, kterou způsobuje dědičná absence jednoho z enzymů či transportérů, které se účastní cyklu tvorby močoviny. Tyto enzymy či transportéry jsou u zdravého člověka zodpovědné za přeměnu čpavku na moč.
- Absence nebo závažná dysfunkce enzymů nebo transportérů vede u pacientů k hromadění toxického množství čpavku v krvi a mozku.
- Existuje šest různých druhů UCD. Rozlišují se podle chybějícího enzymu v močovinovém cyklu:
- NAGS – nedostatek N-acetylglutamát syntázy*.
- CPS1 – nedostatek karbamoylfosfát syntázy1.
- OTC – deficit ornitin transkarbamylázy.
- ASS – nedostatek argininosukcinát syntetázy, nazývaný také citrulinémie typu 1 nebo CTLN1.
- ASL – nedostatek argininosukcinát lyázy, nazývaný také arginojantarová acidurie.
- ARG – nedostatek arginázy.
- Jsou známy také případy nedostatku některého z enzymových transportérů, také zařazované k UCD:
- HHH – nedostatek ornitin translokázy, také nazývaný syndrom hyperornithinémie-hyperamonémie-homocitrulinémie.
- CTLN2 – nedostatek citrinu, tedy citrulinémie 2. typu*.
- Ačkoli jsou jednotlivé druhy UCD geneticky odlišné, sdílejí společné rysy, a proto jsou typicky považovány za skupinu nemocí.
- UCD postihuje asi 1 z 35 000 lidí a symptomy se u jednotlivých jedinců liší a mohou se projevit v různém věku.
* Mějte na paměti, že RAVICTI není licencován pro NAGS a CTLN2.
Močovinový cyklus
6 enzymů
NAGS = N-acetylglutamát syntetáza
CPS1 = karbamoylfosfát-syntetáza 1
OTC = ornitin transkarbamyláza
ASS = argininosukcinát syntetáza
ASL = argininosukcinát lyáza
ARG = argináza
1 přenašeč
ORNT1 = ornitin/citrulin antiporter
Korelace mezi hladinou čpavku a klinickými příznaky
- Zvýšení hladiny čpavku vede k rozvoji charakteristických symptomů a pokud se neléčí, může to vést k hyperamonemické krizi. 1,2.
- Prvotní příznaky u postižených novorozenců nejsou specifické, ale mohou rychle přejít do kómatu a vést až k úmrtí. 3,4.
- Účinky chronické hyperamonémie se mohou jevit jako jemné a nespecifické, ale mohou skrývat progresivní riziko UCD. 3,5,6.
- Bez ohledu na věk, kdy se u pacienta nemoc projeví, čelí pacient s UCD vždy riziku závažných neurologických následků a předčasné smrti. 4,6.
Čpavek
(µmol/l)
>250
Hodnota lehce vyšší než je norma
Hodnota odpovídající normě
Možné příznaky
Hyperamonemické kóma
- Kóma
- Mozkový edém
- Příznaky psychotického charakteru (halucinace, paranoia, mánie)
- Nespavost
- Letargie
- Zvracení
- Progresivní špatná chuť k jídlu
Jemné příznaky
Normální
Hodnota odpovídající normě je individuálně definovaná každou nemocniční laboratoří.
V klinických studiích Ravicti se tato hodnota pohybovala kolem 35 μmol/l. 7
Ammonia (NH3)
(umol/l)
>250
61-200
36-60
≤35
(ug/dl)
>450
110-360
65-108
≤63
>450
Potential symptom(s)
Hyperammonaemic coma
Coma
Cerebral oedema
Vomiting
Disorientation
Somnolence
Lethargy
Irritability
Anorexia
Subclinical hyperammonaemia
Normal
Důsledky zvýšení hladiny čpavku jsou nepředvídatelné
- Hladina čpavku se může v průběhu dne 10x vychýlit. 8
- Hyperamonémie může být vyvolána běžnými jevy, jako je nemoc, pití alkoholu, těhotenství, operace či nehody. 9-10
Léčba poruch močovinového cyklu
Reference:
1. Summar M, Tuchman M. J Pediatr. 2001;138(1):6–10.
2. Häberle J et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39.
3. Ah Mew N et al. In: Pagon RA, et al, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/. Last visited 2020-10-21.
4. Cohn RM et al. Clin Pediatr (Phila). 2004;43:683-689.
5. Gropman AL et al. Metab Brain Dis. 2013;28:269–275.
6. Häberle J et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32.
7. Diaz GA et al. Hepatology. 2013;57(6):2171–2179.
8. Mokhtarani M et al. Mol Genet Metab. 2012;107:308–314.
9. Summar ML et al. Acta Paediatr. 2008;97:1420–1425.
10. McGuire PJ et al. J Pediatr. 2013;163:1705–1710.
11. Häberle Jz, McCandless S. Orphan drugs in development for UCDs, Orphan Drugs Research and Reviews 2014.
12. Souhrn údajů o přípravku RAVICTI.
